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2012年内科主治医师辅导：多脏器功能衰竭

       一、概念

　　多器官功能障碍综合征（MODS）是机体遭受一种或多种严重应激因素24h后，同时或序贯发生2个或2个以上重要器官系统急性功能障碍的临床综合征。它是全身炎症反应综合征（SIRS）常见并发症，也可是SIRS发展的终末阶段。

　　二、发病机制

　　目前对MODS的确切发病机制尚不完全清楚。在MODS发病中，下述机制可单独或联合起作用。

　　1. 机体炎症反应和抗炎症反应失衡

　　应激因素作用于机体，激活炎症细胞（如单核/巨噬细胞）释放一定量致炎因子，如TNFα、IL-l、IL-2、IL-6、IL-8、LTB4和PAF等，有利于杀灭细菌。炎症细胞过度激活后释放大量致炎因子也可损伤机体组织细胞，产生SIRS.适量抗致炎因子如IL-4、IL-10、IL-13、可溶性TNFα受体和转化生长因子β等，可控制炎症发生或发展，有利于机体恢复。抗致炎因子释放过多，抑制单核/巨噬细胞活动。致炎因子产生不足，使机体免疫状态受抑制，抵抗力下降，不能杀灭入侵机体的致病菌，即可发生代偿性抗炎症反应综合征（CARS）。

　　SIRS和CARS二者平衡时，能维持机体内环境稳定。SIRS增强可引起休克、细胞凋亡和多器官功能障碍。CARS过度增强可使机体免疫功能障碍或衰竭。SIRS和CARS相互作用增强，会对机体产生更严重损伤，称为混合性拮抗反应综合征（MARS）。SIRS、CARS和MARS最终都可引起MODS或MOF.

　　2. 器官组织缺血-再灌注损伤

　　机体遭受严重创伤、休克和感染时，产生强烈应激刺激，使重要器官和组织血流灌注减少，细胞发生缺血性损伤。一些机体组织器官恢复血液再灌注后，细胞结构破坏和代谢障碍进一步加重，此种现象称为缺血-再灌注损伤。通常认为，持续缺血后再灌注对器官损伤和MODS发生较缺血本身更重要，其主要致病机制是氧自由基生成增多、细胞内钙超载和中性粒细胞活化。缺血-再灌注时氧自由基生成主要有以下途径：①黄嘌呤氧化酶激活：缺血-再灌注后，黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶。缺血时细胞内三磷酸腺苷代谢物次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下，生成大量黄嘌呤和氧自由基；②线粒体功能障碍：发生再灌注时，细胞线粒体氧化磷酸化功能发生障碍，电子传递链损伤，产生大量氧自由基。氧自由基可与细胞多种成分发生反应，导致细胞结构破坏和功能障碍。细胞膜通透性增高和线粒体功能障碍可促进细胞内钙超载，破坏细胞骨架，干扰线粒体氧化磷酸化，使ATP生成减少。③中性粒细胞激活：氧自由基激活补体，活化中性粒细胞和单核细胞，释放更多氧自由基。活化的中性粒细胞产生多种毒性物质（如氧化剂和颗粒酶）引起毛细血管内皮损伤，启动凝血过程，广泛微血栓形成，加重组织、器官缺血和缺氧。广泛大量细胞损伤或死亡导致MODS或MOF.

　　3.肠源性细菌和内毒素易位

　　肠道内有l08种需氧菌和1011种厌氧菌，是体内最大细菌和内毒素贮库。正常情况下，完整的肠黏膜具有屏障功能，能阻止肠腔内致病菌进入血流。血容量减少l5％时，肠血流量减少40％。肠缺血时黏膜上皮细胞脱落、坏死和通透性增高，肠腔内细菌大量繁殖。严重感染病人抗生素治疗后，细菌溶解释放大量内毒素。肠蠕动功能障碍、肠黏膜损伤和免疫屏障功能障碍是肠道细菌和/或内毒素易位的主要因素。

　　4.细胞凋亡

　　细胞凋亡是指体内外刺激因素触发细胞预存的死亡程序执行"自杀"的过程，是机体为维持内环境稳定、确保正常生长和发育而发生的生理或病理细胞死亡方式。在凋亡过程中无细胞内容物外漏，不伴局部炎症反应。MODS发病过程中，除缺血-再灌注、过度炎症反应和内毒素直接引起细胞损伤外，同时启动凋亡过程。与细胞坏死相比，凋亡是一种更快、更"干净"的死亡方式。严重创伤后机体免疫组织和器官发生细胞凋亡。脓毒性休克可引起胸腺、脾脏、骨髓和血管内皮细胞凋亡，内皮细胞凋亡是发生DIC的基础。缺血-再灌注损伤可导致心脏和肾脏细胞凋亡。重要器官大量细胞凋亡也可发生多器官功能障碍。

　　5.蛋白质-热量营养缺乏

　　严重创伤、感染和休克等应激状态时，儿茶酚胺、糖皮质激素、胰高糖素、生长激素和甲状腺素等应激激素分泌增多，机体分解代谢增强。TNF、IL-l、IL-6、IL-8和PAF等诱导急性相蛋白生成，引起高代谢状态，自身蛋白质大量分解，机体处于负氮平衡。热量供给不足加重蛋白质营养不良，肠黏膜屏障功能障碍，引起细菌和内毒素易位，促进MODS发生。肠内营养支持有助于保持肠黏膜屏障功能。